脊柱周围韧带、关节囊等组织纤维化及异位骨化，是导致强直性脊柱炎（AS）患者脊柱和关节强直致残的直接原因。研究异位骨化机制，对提高AS临床疗效及预防残疾具有重要临床意义。那么AS异位骨化有哪些相关细胞因子呢？
在AS的异位骨化过程中，多种细胞因子直接或者间接参与了骨形成发生及发展的调节。目前研究比较明确的有Noggin蛋白、DKK、转化生长因子-β、骨形态发生蛋白、碳酸酐酶1、血管内皮生长因子、结缔组织生长因子等。
Noggin：Noggin是由人类NOG基因编码的一种二聚体糖蛋白，通过与转化生长因子超家族的配体结合，从而阻断其与相应受体结合，抑制骨代谢信号传导，减少新骨形成。目前Noggin蛋白的研究重点是对骨形态发生蛋白（BMP）的抑制作用，通过影响AS骨代谢的信号通路，使成熟状态的成骨细胞凋亡，抑制骨赘形成。体外研究结果显示Noggin蛋白使BMP-2诱导的人类成骨细胞钙沉积减少，碱性磷酸酶活性显著降低，成骨细胞基因、骨桥蛋白、骨钙素等相关因子水平均降低。
DKK-1：Dickkopf-1（DKK-1）是一种分泌蛋白，是骨代谢信号通路的抑制因子，通过与低密度脂蛋白相关蛋白5/6（LRP5/6）、Kremen1/2形成三聚体，减少细胞膜上信号传导所需的受体数量，快速阻断信号向胞内传递，进而减少骨形成。有研究表明高水平的DKK-1是避免骨赘形成的保护因素。
TGF-β：转化生长因子-β（transforminggrowthfactor-β）是一组调节细胞生长和分化的细胞因子，具有使正常成纤维细胞的表型发生转化的能力。在AS的异位骨化过程中，其促进成纤维细胞向成骨细胞转换，使骨细胞增殖分化、促进骨形成。同时TGF-β能上调韧带细胞结缔组织生长因子（CTGF）的表达，间接促进成骨分化。
BMP：骨形态发生蛋白（bonemorphogeneticprotein，BMP）是发现的第一个能够诱导异位骨化的蛋白，是骨形成的重要活性物质。BMP具有诱导成骨和促进成骨细胞分化的能力，能够诱导间充质细胞和成纤维细胞转化为不可逆的骨系细胞。在BMP家族中，BMP-2是活性最强且能单独诱导成骨的因子。BMP-2在骨形成早期使未分化的间质细胞向骨形成中心聚集，使成纤维细胞、成肌细胞和骨髓的基细胞分化为骨系细胞。BMP在骨骼以外部位诱导产生软骨和骨组织，最终形成异位骨化。
CA1：碳酸酐酶1（carbonicanhydrase1，CA1）在生物矿化和新骨形成方面起到一定作用，相关体外试验表明CA1可促进钙的沉积导致新骨形成。其机制是CA1可水化二氧化碳，生成碳酸氢根，碳酸氢根与钙离子结合，产生碳酸钙沉淀，从而加速骨钙化过程。有研究表明，在使用CA抑制剂醋甲唑胺治疗后，AS患者的异位骨形成在影像学上有改善，表现为关节面较前清晰，异常的钙沉积减少。
VEGF：血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）有促进成骨作用。VEGF与血管内皮细胞膜上受体结合，增加细胞内钙离子浓度，促进血管内皮细胞增生和血管生长，生成的血管保证了骨化过程中骨细胞代谢和增殖，从而加速骨赘形成，因此血管增生可看作骨化启动的标志。近年研究表明，低氧可以促进VEGF表达，VEGF高表达促进内皮细胞分泌BMP，BMP诱导未分化的间充质细胞形成软骨细胞，促进新骨形成。
CTGF：结缔组织生长因子（connectivetissuegrowthfactor，CTGF）是一种富含半胱氨酸的多肽，能促进细胞外基质合成，参与机体组织修复，在组织纤维化过程中起到重要作用。CTGF能促进软骨增殖分化以及再生、促进软骨细胞外基质合成、修复损伤的软骨。成骨细胞中的TGF-β1能诱导CTGF表达，CTGF过度表达可增加Ⅰ胶原的合成，而胶原是钙盐沉积的基础。
来源：《中国骨质疏松杂志》年10期
作者：聂蕊李涯松
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