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AS全新治疗时代来临，你有什么样的期待？
强直性脊柱炎（AS）是一种古老的疾病，最早的AS患者据考证可追溯至古埃及人。虽其存在由来已久，但人们对此疾病的认知及治疗发展较为缓慢，直到近两个世纪才有较大的突破。近年来，受益于各项技术手段的不断发展，我们对AS疾病的认知有了质的飞跃。而生物制剂的兴起和使用则使AS临床治疗逐步升级，从传统药物时代到生物制剂时代，从未能完全控制症状到全面的疾病管理，AS治疗的全新时代究竟为患者带来了几多临床获益？今天，我们将回顾AS治疗的变迁之路、展望其未来发展之途，并邀请华中科技大学同医院*安斌教授与我们一同分享其观点。1AS疾病认知的变迁
AS治疗变迁始于人们对其认知的变迁。17世纪，BernardConner对AS临床特征的描述使其有了最初的临床记载，但接下来的一个多世纪，尽管有大量的独立病案报告，人们对AS的探索仍处于十分原始的状态，相关的临床描述模糊不清[1]。对AS的经典描述出现在19世纪。在这一时期，AS重要的临床特征被进一步地发现和详细描述，包括外周关节和髋关节的受累、脊柱强直和变形等，并建立了临床表现和解剖观察之间的联系[1]。时至20世纪，AS的认知发展进入到现代理论概念。影像学手段的发展在其中发挥了关键作用，X线的应用推动了人们对AS骶髂关节放射学的认识，骶髂关节炎和韧带骨赘等特征被详细地描述；而MRI的出现使得疾病早期的炎症损伤得以被观察到[1]。20世纪60年代，随着研究人员对类风湿因子的进一步研究，AS逐渐与类风湿关节炎（RA）分离开来。与AS密切相关的遗传物质HLA-B27的发现更是进一步明确了AS是独立于RA的一类疾病的认知概念。年，美国风湿学会（ACR）正式认可了AS的名称，开创了其研究与诊疗的新时代[1-2]。图1：AS疾病认知的发展演变2如何定义AS治疗的1.0、2.0与3.0时代？
随着疾病认知的发展，对AS的诊断和分类标准也在不断地变迁，伴随着新型药物的出现，为AS治疗理念和策略的改变提供了理论和实践基础。图2：诊断标准、治疗药物以及治疗理念和策略的变迁
（NSAIDs：非甾体抗炎药物；DMARDs：改善病情抗风湿药物；FDA：美国食品药品监督管理局；EMA：欧盟药品管理局。）
1诊断标准的变迁从罗马标准到纽约标准再到修订的纽约标准，AS诊断标准不断地被优化，特异性和敏感性得到提高。但标准局限于对腰背痛、僵直等临床表现评估以及X线检测的放射影像学改变，无法涵盖AS的更早期阶段[3-5]。年，国际脊柱关节炎评估工作组（ASAS）进一步对脊柱关节炎（SpA）进行分类，将其分为中轴型和外周型，并增添遗传背景HLA-B27基因及MRI早期关节变化的检查等以实现疾病早期诊断和治疗，改善患者的长期预后[6]。2治疗药物及理念、策略的变迁长期以来，AS治疗一直是临床医生面临的巨大挑战。随着治疗手段的不断丰富以及治疗理念和策略的更新，AS治疗经历从传统药物时代到如今的生物制剂时代的转变，实现了从1.0到2.0、再到3.0时代的跨越。那么，如何定义和划分AS治疗的1.0、2.0与3.0时代呢？1.0时代（传统治疗药物时代）：在AS的各项临床特征尚未明晰时，AS的治疗主要以症状控制为主。传统的治疗药物包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、激素、传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）等，其中，NSAIDs是控住症状的主要手段[7-8]。但众多研究证据以及临床经验显示，传统治疗药物无法完全控制AS症状、改善病情，不能满足临床需求[8-9]。图3：传统治疗方案并不能完全控制AS症状随着疾病基础研究深入以及药物研发手段的进步，生物制剂逐渐进入人们的视野，其靶向性强，能够精准地阻断发病过程中的重要环节，为AS的治疗和管理带来巨大的改变。目前肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）和白介素-17（IL-17）抑制剂是治疗AS的主要生物制剂。2.0时代（TNFi时代）：TNFi是最早用于AS治疗的生物制剂，其靶点TNF-α在AS中发挥了重要作用，是介导AS炎症过程中核心细胞因子[10-13]。TNFi应用于AS治疗已积累了大量的循证医学证据，相比传统药物治疗时代，TNFi可快速有效地缓解患者AS症状、降低疾病活动度，治疗水平实现了跨越式发展[14-15]。年ASAS与欧洲抗风湿病联盟（EULAR）对AS治疗意见进行了更新，提出了四个主要目标，即控制症状和炎症、预防进行性结构破坏、维持/正常化功能和社会参与、最大限度地改善患者健康相关的生活质量[16]。这对AS治疗提出了更高标准的建议和要求，然而，研究却发现，TNFi对于AS影像学进展和结构破坏的抑制作用有限[17]。3.0时代（白介素时代）：年，IL-17A抑制剂司库奇尤单抗获欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗AS，这将AS的治疗进一步推入到了IL时代。IL-17A在AS发生发展的多个环节中扮演了重要角色，参与了附着点炎的发展以及病理性新骨形成过程，可导致不可逆结构损伤[18-21]。而IL-17A抑制剂特异性阻断该靶点后，可多层面调控疾病的病理进程，达到更优的治疗效果。3靶向IL-17A的治疗方案，绘就了怎样的全新治疗时代？
AS治疗的3.0时代，即IL时代，究竟为我们带来了怎样的全新治疗前景？如前文所述，AS的治疗目标随着诊疗理念和手段的更新正在逐步完善，在此基础上形成达标治疗的理念。AS达标治疗强调的不仅是对症治疗，更是疾病的全面管理，最终达到患者健康相关生活质量和社会参与度的最优化（图4）[22]。相比于常规治疗，达标治疗更有助于控制疾病活动度、改善患者健康状况，且具有一定的经济学效益，在长期治疗中节省更多费用[23]。图4：由Smolen教授等风湿病专家、皮肤科专家组成的国际工作组在年提出的“中轴及外周型SpA（尤其是银屑病关节炎）的达标治疗”专家推荐然而，AS达标治疗的实现还具有很多不确定性。“标”是什么？如何能够实现达标治疗？达标治疗存在几多获益？如何最大化其获益……这些问题横亘在AS达标治疗的道路上，需要进一步的研究来证实。靶向IL-17A治疗方案的出现使我们在达标治疗的道路上更进了一步。为何抑制IL-17A能为达标治疗的实现铺路搭桥呢？1高质量的症状控制AS的许多症状，如腰背痛、晨僵等都与炎症反应相关。IL-17A在慢性炎症以及疼痛反应中都发挥了重要作用，抑制IL-17A能够实现“快、深、广”相结合的高质量症状控制，即快速起效、持久缓解以及作用范围广（中轴、外周关节、附着点炎等），适用于不同患者人群以及满足不同临床需求[24-27]。
2骨保护作用IL-17A不仅引起炎症反应，还能导致骨代谢发生改变，参与全身性骨质流失以及局部新骨形成的免疫调节过程。抑制IL-17A能够有效地延缓AS影像学进展、阻止结构损伤、保护患者结构功能，这是既往治疗方案所未能实现的目标，是IL-17A抑制剂在AS治疗中的巨大优势[21,28-31]。
3安全性良好IL-17A处于细胞因子网络的较终端，抑制IL-17A对正常免疫反应影响较小[32]。IL-17A抑制剂并未增加其他生物制剂使用过程中常见的感染风险，如结核易感性增加或乙肝再激活。长期应用过程中，主要不良事件的发生风险和整体AS人群相似[33]。
因此，靶向IL-17A的治疗方案在2.0时代基础上，进一步实现了治疗的升级，为AS患者提供更为全面的疾病治疗和管理，有助于达标治疗的实现。这是AS治疗3.0时代为我们绘就的美好蓝图。4小结
人们对AS疾病认知及治疗手段发展经历了一个漫长的演变过程。从传统药物治疗时代到生物制剂时代，AS治疗取得了里程碑式的进步和革新，而挺进IL时代，更是AS治疗全面升级的一次突破性进展，为AS治疗理念和治疗手段带来了冲击性的变化，有助于实现疾病的全面管理。关于IL-17A在AS多个病理过程中的机制作用研究，我们将在后续系列文章进行详述，敬请