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AS患者的足跟痛不可忽视，得治！足跟痛是强直性脊柱炎（AS）常见的症状之一。AS患者的足跟痛伴或不伴肿胀，可单侧或双侧发病，表面无红肿，皮温、皮色多为正常，常有多次反复发作或较长时间不缓解的情况。其表现轻重不一，轻者仅为脚跟不舒服，在长时间走路后有酸痛、肿胀感；而重者则表现为剧烈疼痛，甚至无法行走，这为患者带来了严重的疾病负担。
为何AS患者的足跟痛会如此多发，该如何有效缓解足跟痛？今天，我们就今年美国风湿病学会（ACR）会议中的相关研究内容进行延伸探讨，并邀请医院风湿免疫科吴锐教授点评。1足跟痛与附着点炎有什么关系？AS患者之所以会足跟痛，很大一部分原因是附着点炎的产生。
附着点是指肌肉和韧带附着于骨骼的部位。它能使机械力从肌肉顺利传导至骨骼，是运动的基础[1]。在受伤、过度使用或某些病理情况下，附着点处产生炎症反应，导致疼痛、肿胀或僵硬，致使活动受限。附着点炎是AS的特征性表现，也是其主要的病理改变。附着点炎通常发生在关节周围或远离关节的部位。与上肢相比，位于下肢的附着点炎更为常见，如跟腱、足底筋膜等部位[1]。其中，跟腱作为人体最大的肌腱，连接着小腿肌肉和跟骨，对机体行走、站立和维持平衡有着重要的意义；而足底筋膜则位于脚跟和脚底，是连接脚后跟骨和脚趾的组织带，主要功能是维持足弓、缓冲足着地时产生的冲击力。这些部位的炎症和疼痛在临床上都表现为足跟痛。图1：足跟附着点炎的表现形式[2]
2AS患者为何会发生足跟痛？在AS患者中，附着点炎发生的部位分布广泛。一项调查研究显示，在中轴型脊柱关节炎（axSpA）患者中，足跟处附着点炎高发，发生跟腱炎或足底筋膜炎的患者比例分别为31.4%和23.1%（图2）[3]。为何足跟处附着点炎如此高发？对此，我们首先要了解附着点炎的发生机制。
图2：axSpA患者的附着点部位分布
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传统定义中认为，附着点炎是一种局灶性异常。但随着磁共振成像（MRI）和超声技术的发展，有越来越多的证据表明，附着点的病理病变与邻近组织的弥漫性改变有关，因此，附着点更适合作为一种独立器官来进行研究，它包括纤维软骨、囊、脂肪垫、邻近骨小梁网络和深筋膜等（图3）[4]。这种观念的建立有利于我们更好地理解其病理形成过程。
图3：Achilles附着点器官
临床观察表明，机械应力是诱导附着点炎发生的核心因素。在临床研究中也证实，机械应力的减少与小鼠跟腱附着点炎的减轻密切相关[1]。因此，承受更大机械应力的下肢比上肢更易发生附着点炎，尤其是足跟处附着点。
事实上，附着点炎并非只有在患病人群中才出现，健康人群在运动过度后也可能产生附着点炎，但往往只影响一个位点，且程度较轻，在一段时间的休息或理疗后可得到好转。而AS患者受到遗传、环境及微生物菌群等多种风险因素的影响，触发炎症的阈值较低，在较低机械应力的诱导和异常的免疫反应的劫持中，多位点的附着点炎反复发作，造成症状和病情难以缓解[1]。
在附着点炎的病理形成过程中，多种促炎细胞因子发挥调控作用，如白介素-23（IL-23）、白介素-17（IL-17）、肿瘤坏死因子（TNF）和白介素-22（IL-22）（图4）。其中，IL-17参与了此病理过程的多个环节（如固有免疫反应、间充质干细胞增殖以及新骨形成），是附着点炎发生发展的关键因子，它不仅能是附着点炎的信号放大器，还能促使附着点处发生结构性病变、导致结构损伤[1]。图4：众多细胞因子参与附着点炎的病理过程
3如何缓解AS患者足跟痛？ACHILLES研究52周结果公布！由于足跟部位有限的血供和高度的张力，该部位的附着点炎往往难以缓解和治愈，导致AS患者的足跟痛症状反复发作。如何优化治疗才能有效治疗足跟痛，提高患者的临床疗效？靶向附着点炎病理过程中的关键因子IL-17A是否有助于缓解AS的足跟痛？ACHILLES研究是迄今为止规模最大的前瞻性随机对照试验。通过临床和影像学检测，研究主要评估了IL-17A抑制剂司库奇尤单抗治疗伴足跟处附着点炎的活动性银屑病关节炎（PsA）和axSpA患者的临床疗效和安全性。在本次ACR会议中，研究者公布了该研究52周时的结果[5]。图5：ACHILLES研究设计[5]
研究入组的PsA或AS患者对常规治疗[使用非甾体抗炎药（NSAIDs）或TNF抑制剂（TNFi）]应答不佳或不耐受，且在MRI检测中足跟附着点炎呈阳性。在研究过程中，除了应用MRI对受试者的跟腱和/或足底筋膜的炎症表现（肌腱炎、滑囊炎、骨髓水肿）、踝关节周围炎症以及足跟侵蚀情况进行定性评估，研究者还利用评估体系（LEI的亚量表）对骨髓水肿、骨髓侵蚀等进行定量评估[6]。
研究的主要终点为24周时两组跟腱附着点炎消退的患者比例，而次要终点包括24周和52周时LEI评分、足跟疼痛（数字评价量表，NRS）、疾病活动度、医生和患者对足跟附着点病变活性的整体评估以及生活质量的评估。结果显示，虽未达到研究的主要终点，即24周时司库奇尤单抗组与安慰剂组中跟腱附着点炎消退的患者比例无统计学差异（42.2%vs31.4%）、LEI评分得到改善的患者比例分别为33.3%和23.5%。但从比例数值上看，相较于安慰剂组，接受司库奇尤单抗治疗并得到改善的患者比例更高（图5）。
在24周的次要终点评估中，司库奇尤单抗的治疗显著缓解了患者的足跟痛症状，医生和患者对足跟附着点病变的活性评估、整体疾病活动度的评估都有了显著的改善，患者生活质量明显提升。所有疗效终点在52周时均得到了持续改善（图5）。这说明，对于在常规治疗（NSAIDs或TNFi）下难以实现缓解的脊柱关节炎（SpA）患者，使用司库奇尤单抗治疗可显著改善其足跟附着点的疾病负担、整体的疾病活动以及其生活质量。
图5：ACHILLES研究中，司库奇尤单抗/安慰剂治疗持续到52周的临床疗效终点
同时，研究者也提出，在临床中通过评分量表如LEI、附着点炎临床评分（MASES）或加拿大脊柱关节研究协会（SPARCC）评估的附着点炎可能与影像学上呈现的慢性炎症结果相关性不高[7]。临床上的的评分评估更倾向于对疼痛的测量，而影像学评估倾向于对附着点炎症的真实测量[6]。因此，结合临床评分和MRI影像学检测才能更准确地反映和评估附着点炎的真实情况。
4小结附着点炎是AS的特征性病理改变，其发生的部位分布广泛。在跟腱和足底筋膜所发生的附着点炎会引发足跟痛，是AS患者常见的临床表现。IL-17是调控附着点炎病理进程的关键细胞因子，其局部大量的IL-17A可进一步加重附着点炎，并引起结构变化。ACHILLES研究结果表明，应用IL-17A抑制剂司库奇尤单抗治疗可显著改善AS患者足跟附着点的整体疾病负担和疾病活动度，并提升其生活质量。
*司库奇尤单抗目前在国内获批的适应症为中重度斑块状银屑病（PsO）和强直性脊柱炎（AS）吴锐教授足跟痛是AS常见的症状之一。AS患者的足跟痛伴或不伴肿胀，可单侧或双侧发病，表面无红肿，皮温、皮色多为正常，常有多次反复发作或较长时间不缓解的情况。其表现轻重不一，轻者仅为脚跟不舒服，在长时间走路后有酸痛、肿胀感；而重者则表现为剧烈疼痛，甚至无法行走，这为患者带来了严重的疾病负担。
AS患者之所以会足跟痛，很大一部分的原因是附着点炎的产生。附着点是指肌肉和韧带附着于骨骼的部位。它能使机械力从肌肉顺利传导至骨骼，是运动的基础[1]。在受伤、过度使用或某些病理情况下，附着点处产生炎症反应，导致疼痛、肿胀或僵硬，致使活动受限。附着点炎是AS的特征性表现，也是其主要的病理改变。传统定义中认为，附着点炎是一种局灶性异常。但随着MRI和超声技术的发展，有越来越多的证据表明，附着点的病理病变与邻近组织的弥漫性改变有关，因此，附着点更适合作为一种独立器官来进行研究，它包括纤维软骨、囊、脂肪垫、邻近骨小梁网络和深筋膜等。这种观念的建立有利于我们更好地理解其病理形成过程。在附着点炎的病理形成过程中，多种促炎细胞因子发挥调控作用，如IL-23、IL-17、TNF和IL-22。其中，IL-17参与了此病理过程的多个环节（如固有免疫反应、间充质干细胞增殖以及新骨形成），是附着点炎发生发展的关键因子，它不仅能是附着点炎的信号放大器，还能促使附着点处发生结构性病变、导致结构损伤。附着点炎是AS的特征性病理改变，其发生的部位分布广泛。在跟腱和足底筋膜所发生的附着点炎会引发足跟痛，是AS患者常见的临床表现。促炎性细胞因子IL-23、IL-17A、IL-22、TNF-α在附着点炎病理进程中发挥了重要作用，附着点局部大量的IL-17A促进了附着点炎症及结构变化。ACHILLES研究结果表明，应用IL-17A抑制剂司库奇尤单抗治疗可显著改善AS患者足跟附着点的整体疾病负担和疾病活动度，并提升其生活质量。专家简介吴锐教授医院风湿免疫科主任、医学博士、教授、博士研究生导师中国中西医结合学会风湿类疾病专业委员会常委中华生物免疫学会常委中国风湿免疫病医联体联盟常务理事中国医师协会风湿免疫医师分会委员中国医疗保健国际交流促进会风湿免疫病学分会委员江西省免疫学会常务理事、江西省康复医学会常务理事、江西省整合医学会常务理事江西省康复医学会风湿病专业委员会主任委员江西省免疫学会风湿病专业委员会主任委员江西省中西医结合风湿类疾病专业委员会主任委员江西省整合医学学会风湿病分会主任委员江西省医学会风湿病学分会副主任委员参考文献：
[1]SchettG,etal.NatRevRheumatol.Nov21;13(12):-.[2]