两年前，一部《我不是药神》将药患之间的矛盾推上风口。
时至今日，程勇的那句“他才20岁，就想活命，他有什么罪？”，听起来依然让人揪心。
现在的印度每天30多万的新增感染，如何治疗成为一个天大的难题。
去年疫情还没这么严重的时候，10天8万卢比，医院治疗新冠的最低费用，而印度国家统计局数据显示，首都新德里80%的人口人均月支出大概为卢比。
活命的代价，有时候是倾家荡产，这样的现实并不鲜见。吃药难、贵，是这个世界上大多数人正面临着的问题。
1
便宜的仿制药，等一个20年
市面上的药品可以分为创新药和仿制药。创新药（也叫原研药）疗效可能是最新最好的，但是价格往往高昂；仿制药则是创新药专利过期后，在安全和疗效上差不多的、价格低廉的仿制品。
创新药的研发投资大、风险大、难度大、周期长，从发现可能成药的新的先导化合物，到最终上市，前后通常需要10～15年的时间，并且一般的药物研发，临床研究失败的数量超过90%。
年，美国《Hatch—Waxman法案》规定原研药的专利期限延长为20年。换句话说，没有本事搞研发的企业，就算想山寨也要等20年。
不过，20年的专利期并不长。由于新药的专利申请在临床实验之前，三期下来耗费6～7年，等到新药拿到FDA（美国食品及药物管理局）的审批，保护期已经过去了大半，想要在剩下的时间中尽快收回成本，只能高价售卖。
在医药领域，欧美一直都握有绝对的话语权。当下全球在研创新药物2万个，其中美国占50%，欧洲占40%，二者差不多算是卡住了全世界的脖子。而中国，由于近几年才开始发力，只有3%。
自从美国开始主导国际贸易体系，就很难有人能够不遵守他的规则。年中国加入WTO，作为条件，官方承认了美国药品专利法。这以后，中国的仿制药，要么等20年，要么私下高价拿授权。
在漫长的20年中，不幸患病的人只能购买价格贵的原研药。比如全球销量最高的修美乐，学名阿达木单抗注射液，主要用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病和克罗恩病等14种疾病，被誉为“神药”。但这个药在年纳入医保之前起步价元，以两支一个疗程的用量计算，患者每年要花10-20万元。
当然，中美这样拥有较好医保体系的国家，每年都会纳入一些价格昂贵的原研药，但整体上需要%自费的原研药总是占多数。
至于在专利保护期间拿到授权的仿制药，价格同样不菲，主要原因在于授权费极高。年9月，复星医药拿到以色列RazielTherapeutics公司原研药RZL-的许可授权，后者除了获得高达万美元的授权费，后续还要拿走一定比例的销售提成。毫无疑问，巨额的成本最后必然会转嫁到消费者身上。
越过了专利这道门槛，也并非就万事无忧了，药物的山寨其实没有想象中那么容易。高考的知识点都在书本里，但是看完书的中国仿制药企业，只考了60分，而一般认为药效达到原研药的80%才能被称为仿制药。
研发水平和制造工艺上的差距，或许可以从国内药企的销售费用远超研发费用中找到答案。
不过，除了烧钱，还需要人才和时间才能将中间这条沟填平。直到现在多数人宁愿选择买高价的进口药，这样的情况或许在未来很长一段时间内仍会普遍存在。
中国老百姓面临的，依然是创新药买不起、仿制药效果差的窘境。
2
印度，仿制药界的流氓
年8月17日，天气略微有些潮湿，一名兰伯西公司的高管在英迪拉·甘地国际机场登上飞机，准备飞往美国新泽西州的纽瓦克。
航班将近16个小时，但狂热让他毫无睡意。在随身携带的行李箱里，装了5个文件夹，每个约3英寸厚，包含上千页数据——他背负着一项最高机密任务，文件中包含了将要提交给美国药监局的“简化新药申请（ANDA）”的关键部分，这将是仿制药领域有史以来最具利润潜力的项目：兰伯西将用这些数据申请史上最畅销药物立普妥在美国的第一版仿制药。
立普妥，被华尔街的分析师称为“他汀类药物中的权威”，年在美国上市，是历史上第一个销售额过百亿美元的药物，主要用于治疗高胆固醇血症和冠心病。
如果这名高管的目的被公之于众，相信许多美国人都会对他表示欢迎，因为仅在这里就有1万靠立普妥降低胆固醇的患者，他们每年要为此花掉近美元。
得到消息的辉瑞高层有些担心，此时立普妥上市才五年，其全球专利直至年才将陆续到期。
但是就在去年，兰伯西和另一家医药巨头葛兰素史克公司对簿公堂，坚称自己的产品不在对方的专利范围，这种“死缠烂打”最后意外成功，而葛兰素史克的两种专利药品的市场价格迅速下跌了一半。
兰伯西成立于年，最早因仿制一款罗氏的药品镇定剂Valium而出名。年市场上Valium出口价为美元/kg，而兰伯西的Calmpose就算包换%的关税也仅仅是美元/kg。
廉价的等效药谁不想用呢？
对患者来说，兰伯西这样的公司几乎就是救星，但在欧美的“医药贵族们”眼中，兰伯西和流氓无异，其背后的印度更是妥妥的流氓头子，因为兰伯西这种不讲规矩的玩法就是官方默许的。
年，“印度铁娘子”英迪拉·甘地颁布了《专利法》，里面指出：
1、认可专利的两种形式：产品专利和过程专利；
2、药品、食品以及农业化学品等产品本身不能授予专利，只对上述产品的生产过程授予专利。
换句话说，你做饭时先放米再放水，而我是先加水再放米，那么sorry，你不能说我是抄袭。
这一法规促进了印度仿制药快速增长，兰伯西就是其中的佼佼者，年巅峰时期它在全球制药业中排名第15位。到现在，印度仿制药占全球出口量的20%，满足全球50%以上的各种疫苗需求，美国40%的仿制药需求以及英国25%的药品需求。
在印度有一句谚语，“我们不建立体系，我们想办法绕过体系。”
但是无所不能的三哥真的能绕过欧美的规则吗？当然不能，但是或许可以交换。
年印度与WTO达成《与贸易有关的知识产权协议（TRIPS）》，同意尊重修改专利法，既承认方法专利又承认化合物专利，但要求了10年的过渡期。
年，印度和TRIPS协议完成了对接，却堂而皇之地又在这个框架之上又加了一套自己的游戏规则：
1、新专利法只对年之后的新药有效；
2、药品的强制许可制度——在特定情况下，印度可以强行仿制专利保护期内的药物，不过仅限于国内。
一如既往的流氓打法，这次却意外地被专利国默认了。年德国拜耳公司的新药Nexaver获得了印度专利，这款药可以治疗晚期肾癌和转移性肝癌适应症，但是价格高昂，每盒售价约为28万卢比（约美元），而印度人均收入才5.4万卢比（约美元）。
肥肉总容易被人盯上，其中有一家印度企业Natco向拜耳申请仿制药授权不成，一怒之下将其告上法院，指责其未能充分实施该药品专利为广大患者服务，由此申请对该药品进行强制许可。
2年3月，印度专利局宣布允许Natco在Nexaver专利期满之前可以生产仿制药，并在印度本土内销售，只需要每年仅支付给拜耳公司该款仿制药销售额的6%。
有意思的是，也正是在年，印度宣布放宽药物试验限制。2年，印度被曝出有多达57万人被当做“人体小白鼠”，7年中项试药项目仅有17项通过检查，有人因试药死亡，由新药副作用引发的事故超过12万例，阿斯特利康、辉瑞和默沙东等欧美医药巨头都涉及其中。
有人说，印度的仿制药特权，是拿50万条人命换来的。
这种观点是对是错难以评判，但至少有一点没错——仿制药这一块，印度是绝无仅有的特例。
3
法律、钱包与性命
历史上能被称为“奇迹年代”的并不多，二战后的美国绝对能算一个。得益于工业革命和两次世界大战释放的巨量药品需求，美国在制药领域迅速崛起，一举取代德国成为世界头号强国。当时，全球创新药中有大约60%出自美国。
到70年代，美国就建立了一套自上而下的生物制药工业体系，奠定了几十年来遥遥领先的基础。
美中不足的是，America的市场话语权，却没有惠及到American，相比其他国家，绝大多数普通人并未因此而有更多的受益。
年，美国吉利德公司率先开发出“抗疫神药”瑞德西韦，本该是让民众骄傲的谈资，但价格却几乎引发众怒。对于拥有美国医保的病人，一个5天的疗程报价美元，超过90%的人的承受范围。
说他们发国难财未免言过其实，毕竟这款药物的研发费用超过10亿美元，但要说他们只是按照原则办事，嘴脸又显得过于丑恶。
原研药贵，在发达的美国同样是个难题。
根据FDA仿制药办公室的年度报告，年美国市场上90%的处方是仿制药，但仅占所有药费支出的20%。这种情况已经持续了很多年，前总统奥巴马在年推出了平价医疗法案，由政府替民众为高价药买单，一来被纳入的数量不多，二来事实上最后这些费用还是会落到纳税人或者医保人头上，本质上区别不大。
横在中间的，就是——专利。
在专利保护期内，其他人不得仿制，原研药厂商独享市场，所以往往越是能救命的药物，价格越高。
年吉利德推出一款新药索非布韦，它能够治愈可以致人死亡的C型肝炎，不过对应的救命代价是12个星期的疗程8.4万美元，而在行使强制授权许可的印度只要美元。
也就是说，无论是被卡脖子的仿制国，还是掌握核心的专利国，民众面临的问题并没有太多不同——要么掏空钱包买昂贵的新药，要么等20年吃便宜药。
当然，还有一种办法就是求助于“印度药神”，只不过当初欧美药企对印度豁免的条件之一是：处在专利保护期的印度仿制药只允许在印度国内销售。
20年，说长也长，说短也短。一种创新药20年后可以惠及全人类，上到富豪，下到贫民，拯救无数的性命，是该被载入史册的。只是，这20年中，承担不起高价药的患者，也想活下去。
所以，中美两国每年都有大量的人去印度买药，或者去印度“医疗旅行”，尽管这种行为不被法律允许，需求却越来越大，甚至形成一条条代购的产业链。
法和命，没有哪一方是错的。
又或者，正如电影中所说：“这世上只有一种病，穷病。这病是你治不过来的。”穷，或许才是原罪。
4
世界，在追逐利益中进步
“专利，给天才之火添加利益之油”，亚伯拉罕·林肯的这句名言，在药学领域印证了一个又一个价值十亿、百亿的分子的成长。
美国著名经济学家曼斯菲尔德的一项研究指出，如果没有专利保护，60%的新药不会被发明出来。
医药产业有一个颇为无奈的“双十定律”：一款新药从研发到上市，平均需要“10年+10亿”的投入，单位是美元。并且，随着医药工业监管法规越来越严格、可用靶点不断被前人开发，新药研发难度正逐年推高，目前一款新药的研发时间已经快要逼近15年了、研发投入更是接近20亿美元。
而仿制药的出现，对创新药会形成极大的价格竞争。2年5月，辉瑞公司的万艾可在韩国专利到期，第二天立马有28个仿制药上市，价格仅为前者的三分之一，于是当月万艾可的销售额锐减了43%，市场价也被大大压低。
如果没有一定期限的市场独占权，创新药企业投入的巨额研发费用得不到市场的补偿，这种情况会极大挫伤药企进行新药研究的热情。没有了冒险创新的积极性，药物迟迟不更新，治疗停滞不前，最终受伤害的还是患者。
世界的进步，从来都是在追逐利益的途中完成的。
年，哥伦布前往谒见葡萄牙国王，希望国王资助他的船队向西航行，寻找前往东亚的新航道。像这样的探索不仅危险重重，造船、购买补给、支付水手和士兵的薪水，需要庞大的资金，最大的问题在于投资能得到回报的可能性太小。于是，哥伦布遭到葡萄牙国王拒绝。
哥伦布并没有放弃，他又带着大胆的想法去找意大利、法国、英国的可能投资者，甚至还再回到葡萄牙一次，但每次都遭到回绝。最后，他决定到刚刚统一的西班牙，找当时在位的费迪南德和伊莎贝拉碰碰运气。他聘请了一批经验丰富的说客，终于说服了伊莎贝拉女王投资。
接着就像大家知道的，伊莎贝拉女王就像买中了乐透一样，哥伦布虽然没有找到当初说好的香料、瓷器、漆器等东方特产，但他的发现让西班牙人征服了美洲，除了开采各个金矿银矿，还种起蔗糖和烟草，让西班牙的国王、银行家和商人简直是美梦成真。
一百年后，这些王公贵族和银行家不仅荷包满满，而且碰上哥伦布的接班人时，愿意提供的信贷金额也远超过以往。
这之后的两个多世纪，欧洲的船队出现在世界各处的海洋上，人类开始以空前的速度认识整个世界，并且推动了天文学、大地测量学、力学和生物学的发展，这一时代被称为“地理大发现”。
茨威格的笔下，这是真正的“人类的群星闪耀时”，但在经济学中，只是成本和回报的权衡。成本是资本的投入，回报则是带着镣铐的奴隶和无数消失的民族，而在这个过程中，世界的进步更像是顺手为之。
道理相通，医学的进步有赖于20年的专利保护，而为此买单的是这20年中不幸患病的人。
从事医学职业的人，都会学到希波克拉底誓言，其中有一句话：我愿在我的判断力所及的范围内，尽我的能力，遵守为病人谋利益的道德原则，并杜绝一切堕落及害人的行为。
已经在想着上火星的我们，是不是走得太远了？
5
结语
利益，从来都是驱动冒险和创新的最大源动力。我们如今取得的一切成就，本质上都是利益推动的，效率之高有目共睹。
但是横冲直撞了这么多个世纪，初心依然合不合适是个疑问，这样的社会值不值得更应该去探究。
《未来简史》中尤瓦尔将“幸福感”作为21世纪人类发展的第二个主要目标，未来评价一个国家是否成功，GDH（grossdomestichappiness，国内幸福总值）大概会比GDP更合适一些。
而是否幸福的标准，最重要的是期望和现实的差距。
以前癌症无法医治，是技术问题；而特效药问世后，如果只是囿于买不起，就是整个社会的问题了。
经济学是理性思维，总是一些冷冰冰的逻辑分析，但成本和回报并不总是唯一标准。
创新药决定了健康水平上限的想象空间，廉价的仿制药则决定了科技成果普及的广度，二者之间的矛盾，是不是可以找到更好的方法解决？比如延长专利年限的同时强制降价，又或者大力发展国有药企等等，虽然最后可能也没有一劳永逸的法子。
仿制药是一个令人无言的死局，但世界在进步的同时，人间总该多一些温度。