原创先飞医学界风湿免疫频道收录于合集#风湿用药71个
*仅供医学专业人士阅读参考
这种常用药，你了解多少？
来氟米特（LEF）口服后迅速吸收，在胃肠黏膜及肝脏中迅速代谢为活性产物A77—（M1），该代谢物是LEF在体内的重要活性形式，多剂量给药（20mg／d，1次/天）连续30天，血药浓度接近稳态。M1主要分布于肝、肾、皮肤组织中，具有很高的蛋白结合率（＞99%），M1在体内进一步代谢，半衰期长达15~18天，体内43%经尿液排泄，48%经胆汁通过粪便排出[1]。
LEF具有独特的免疫抑制作用。实验证实LEF对酪氨酸激酶（PTK）有较强的抑制作用，而PTK是T细胞活化信号转导；可下调内皮和单核细胞黏附分子的表达，从而减少单核细胞在炎症部位的聚集。抑制纯化和未分离的B淋巴细胞及免疫球蛋白的合成、氧化代谢和单核细胞功能的作用。增加静止外周血淋巴细胞的转化生长因子1蛋白的产生，抑制炎症前白细胞介素-2水平、细胞表面白细胞介素-2受体和转铁蛋白受体的表达，具有抗炎作用。
类风湿关节炎（RA）
RA作为一种以关节滑膜组织慢性炎症病变为主的自身免疫性疾病，临床常以关节内软骨和骨质破坏及关节功能发生障碍为主要特征。由于RA常导致患者劳动力丧失，对生活质量产生了极大影响，临床研究发现，LEF对RA有较好疗效[2、3]。
在《中国类风湿关节炎诊疗指南》中也明确指出，RA患者一经确诊，应尽早开始传统合成DMARDs治疗。推荐首选甲氨蝶呤单用（1A）。存在甲氨蝶呤禁忌时，考虑单用LEF或柳氮磺吡啶（1B）[4]。
研究显示，对有甲氨蝶呤禁忌者，LEF和柳氮磺吡啶单用的疗效和安全性与甲氨蝶呤相当国际上LEF的使用率位于甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、羟氯喹之后，为21%；但在我国的使用率仅次于甲氨蝶呤，为45.9%，在部分地区的使用率甚至超过甲氨蝶呤。这也说明了LEF算是临床RA治疗中的“明星”药物了。
系统性红斑狼疮（SLE）
SLE是种由于免疫复合物形成而导致多系统、多器官受损的自身免疫性疾病，可累及皮肤、浆膜、关节、肾及中枢神经系统等。糖皮质激素联合环磷酰胺是目前治疗SLE的主要药物，但仍有部分患者治疗效果不佳。
因此，对除环磷酰胺以外的其他免疫抑制剂治疗SLE的研究一直在不断进行。有研究对LEF与环磷酰胺治疗SLE进行了对照考察，得出LEF联合糖皮质激素治疗SLE的疗效与环磷酰胺相当，不良反应较少，适用于不能耐受环磷酰胺的SLE患者[5]。
狼疮性肾炎（LN）
在SLE中，以LN起病者约占5%~25%，5年内出现LN临床表现者占40%~75%，病程越长，LN发病率越高，根据肾组织病理检查资料，肾脏在光镜所见高达90%，而免疫荧光和电镜下检查则接近%。早期诊断并系统治疗，可使恶化的肾功能逆转。
而LEF具有抑制二氢乳酸脱氢酶的活性，同时抑制酪氨酸磷酸化和抑制嘧啶核苷酸合成。从而抑制IL-2、TGF-α的产生，阻断活化淋巴细胞的增加，减少抗体生成的作用[6]。
而在今年的最新研究中，更是发现LEF在LN的维持治疗中，也丝毫不逊色常用于LN的硫唑嘌呤，推动LN诊疗指南的修订。戳这里→了解详细内容。
强直性脊柱炎（AS）
AS是一种慢性炎症性疾病，主要侵犯骶髂关节、脊柱旁软组织及外周关节，主要临床表现为受累部位的疼痛及关节肿胀，严重者可致脊柱畸形和关节强直，致残率高。在临床治疗方面，主要使用非甾体类抗炎药和改善病情抗风湿药(DMARDs）。柳氮磺胺吡啶为AS治疗中最常用的DMARDs，有效率在45％左右，不良反应较多。
国内有研究发现，LEF可以显著降低中国AS患者的巴斯AS疾病活动指数（BASDAI）、外周关节压痛和肿胀关节数，并改善ASAS20反应，与柳氮磺胺吡啶的疗效相似，不良反应发生率较低（18.3%vs31.7%）[7]。
而在国外的一个大型回顾性研究显示，LEF相关的不良事件低于甲氨蝶呤及其他DMARDs相关的不良事件[8]。
注意事项
前文中说了LEF的适应证，现在来唠唠使用LEF需要注意哪些[9]。
首先，美国食品药物管理局（FDA）中指出，LEF禁用于以下情况：
孕妇，LEF可能对胎儿造成伤害，如果妇女在服用这种药物时怀孕，停止服用LEF，告知患者对胎儿的潜在危害，并开始药物消除程序[（1）口服考来烯胺8g，3次/d，共11d。（2）每12h口服50g活性炭粉（制成悬浮液），连续11d]；
严重肝受损患者；
已知对LEF中的任何成分过敏的患者；
接受特立氟胺片治疗的患者。
此外，LEF也可能会带来免疫抑制、骨髓抑制和严重感染的风险。严重免疫缺陷、骨髓发育不良或严重、不受控制的感染患者不推荐使用LEF。如果发生严重感染，则考虑中断LEF治疗并启动加速药物消除程序。同时，不建议使用LEF时接种活疫苗，并做好血压监测。
小结
LEF作为一种具有抗增殖活性的免疫抑制剂，不仅是临床治疗RA的首选治疗药物，而且在治疗SLE、LN等免疫性疾病上取得了较好的临床效果，但是由于其主要代谢产物M1的半衰期过长，因此长时间使用存在潜在发生不良反应的隐患。所以，能否通过药物剂型的改变，使之成为一个在临床使用更为安全、有效的药物，仍然值得大家的思考。
参考文献：
[1]赵先英(综述),周小霞(综述),张定林(综述),等.来氟米特的临床应用进展[J].国际检验医学杂志,,35(5):3.
[2]CombeB．Leflunomide