一位52岁的中年女性，一直以来身体都很健康，也没有过敏史。但是从今年8月开始就持续发热，并伴有干咳。予以乙酰氨基酚片、玛巴洛沙韦治疗无效，影像学检查提示双肺弥漫性病变。直到主任问起患者的病史及职业才找寻到该疾病的“蛛丝马迹”......
那么，究竟是什么原因导致患者出现如此情况？让我们跟随医院呼吸与危重症医学科专家团队进入今天的病例时间吧~
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病史简介
女，52岁，服务业人员，.08.21医院。
主诉：发热1周。
▌现病史
08.14患者因天气冷热交替，出现发热，体温最高39.5℃，偶有干咳，伴头痛、全身酸痛。
08.15患者就诊我院，查血常规：WBC6./L，N%80.4%，CRP.03mg/L，SAA＞.00mg/L；甲流、乙流核酸阴性；予泰诺林、玛巴洛沙韦治疗后，发热、干咳症状无明显缓解。
08.20患者复查血常规：WBC5./L，N%83.8%，SAA＞.00mg/L，CRP.99mg/L；胸部CT示：右肺上下叶及左肺炎症可能。急诊拟“肺部感染”收入我科。
既往史：年行剖宫产，余无殊。
家族聚集史：患者发病后，丈夫、女儿亦出现类似高热、干咳症状，胸部CT有类似表现。
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入院检查（.08.20）
▌体格检查
查体：T：37.8℃，P：98次/分，R：19次/分，BP：/76mmHg。神清，气平，精神萎，两肺呼吸音粗，双下肺闻及湿啰音。心率98次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。全腹软，中上腹压痛，无反跳痛及肌紧张，肝、脾肋下未及。双下肢不肿。
▌实验室检验及辅助检查
血常规：WBC4./L，N%69.5%，L%24.7%，Hb.0g/L，PLT2/L。
炎症标志物：CRP.01mg/L↑，SAA＞.00mg/L↑，ESR62mm/H↑，PCT0.ng/mL↑，IL-.08pg/mL↑，IL-.76pg/mL↑。
出、凝血功能：D-二聚体2.mg/L↑，FIP6.03g/L↑，FDP7.2ug/mL↑，PT、APTT正常。
肝肾功能：sCr46umol/L，BUN2.90mmol/L，eGFRml/min，TBIL7.5umol/L，ASTU/L↑，ALT64U/L↑，LDHU/L↑。
电解质：K+3.78mmol/L，Na+.8mmol/L↓，Cl-96.2mmol/L↓。
糖代谢：FBG5.4mmol/L，HbA1c6.7%↑。
类风湿相关检查：RF15.1IU/mL↑，CCP.0U/mL↑，
免疫功能：免疫球蛋白E.40IU/mL↑，余免疫球蛋白、血清蛋白电泳、补体水平、T细胞比例正常。
心功能、脂代谢、甲状腺功能：正常。
传染病：HIV、梅*、乙肝、丙肝标志物均阴性。
心电图：正常心电图。
超声心动图：微量心包积液，左室收缩功能正常。
腹部CT：肝内低密度灶，考虑囊肿可能；盆腔少许积液。
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临床分析
病史特点：患者中年女性，既往体健。急起高热伴干咳，胸部CT示双肺弥漫磨玻璃密度影伴部分实变；血白细胞不升高，但CRP、SAA、HSR、IL-6、IL-8等急性期反应物显著升高；精神萎靡，有转氨酶升高及低钠血症；全身肌肉关节疼痛，且RF、CCP升高；疾病有家族聚集现象。
需要鉴别诊断：
1.感染性疾病：根据上述患者临床症状、家族史及胸部CT表现，首先考虑感染性疾病，其中需鉴别病*与非典型病原体感染。
（1）病*性肺炎：呼吸道病*感染可导致高热、干咳、头痛、全身酸痛等症状，血常规可表现为白细胞数正常或减少，胸部CT表现为肺实质渗出或间质性肺炎。本例患者临床表现与病*性肺炎较为相符，疾病有家族聚集发病的现象，需重点考虑病*性肺炎。
流行性感冒：本地8月有流感流行，故需注意鉴别诊断流感；但患者在门诊已行流感核酸检测，结果为阴性，且早期服用玛巴洛沙韦抗病*治疗后无缓解，不支持流感诊断。
新冠肺炎：患者无新冠流行病学史，一家三口近期反复查新冠核酸均阴性，不支持新冠病*感染。
普通感冒：普通感冒相关的冠状病*、鼻病*、呼吸道合胞病*、人类偏肺病*、腺病*等，重者可导致肺炎，需要鉴别；但患者缺乏上呼吸道症状，不支持感冒病*感染。
（2）非典型病原体所致肺炎：
支原体肺炎：可表现为发热、干咳症状，需要考虑该诊断，但影像学往往表现为肺门附近的斑片状实变影，而非大片实变影，该患者胸部CT表现与支原体肺炎不相符，不支持支原体肺炎的诊断。
肺炎衣原体：可表现为发热、咳嗽、头痛、肌痛等不适，胸部CT表现为肺叶或肺段浸润，与本例患者表现相符，需考虑该诊断；但肺炎衣原体常以上呼吸道症状，如声嘶、咽痛等起病，数日或数周后累及下呼吸道，出现咳嗽症状，与本例患者病程不符，不支持肺炎衣原体的诊断。
*团菌肺炎：可有高热、咳嗽，伴呕吐、腹痛、腹泻等消化道症状，实验室检查有低钠血症、低磷血症、肝功能损害等表现，胸部CT可表现为下肺野的浸润实变影逐渐进展成大叶性肺炎，伴不同程度的胸腔积液，与本例患者表现相符，需考虑该诊断；但*团菌肺炎临床表现更接近典型的大叶性肺炎，患者往往有咳粘痰或脓痰，本例患者呼吸系统仅有干咳，与*团菌肺炎表现不相符，不支持*团菌肺炎。
患者临床表现与多种感染性疾病相符，但各有不支持诊断的表现，需行进一步检查以鉴别诊断。遵循从无创到有创的原则，先后予血清学检查、肺泡灌洗液病原学检查来明确诊断。
2.非感染性疾病：
类风湿性关节炎：表现为慢性起病的对称性关节疼痛、肿胀甚至畸形；亦可有全身疼痛、晨僵、发热等全身表现；累及肺部可表现为间质性肺炎，在胸部CT上主要表现为寻常型间质性肺炎、非特异性间质性肺炎、闭塞性细支气管炎、机化性肺炎等。本例患者有全身肌肉骨骼疼痛，RF、CCP等指标升高，胸部CT提示间质性肺疾病，需鉴别该诊断；但患者有家族聚集发病现象，仍首先感染性疾病，待抗感染治疗后随访病情变化，以明确类风湿性关节炎与肺部病变是否相关。
其他结缔组织病：多种结缔组织病（系统性红斑狼疮、多发性肌炎、血管炎、强直性脊柱炎、白塞病、干燥综合征等）均可导致发热，患者多合并有皮疹、关节痛、肌痛等结缔组织受累的表现；但亦可以肺间质受累起病，表现为弥漫性肺泡出血、急性间质性肺炎或ARDS，在CT上呈铺路石征。患者起病时有全身肌肉骨骼疼痛，胸部CT提示间质性肺疾病，故需行结缔组织病相关检查以明确诊断。
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进一步检查、诊治过程和治疗反应
G试验、GM试验、内*素阴性。
呼吸道病原体抗体九联：阴性。
HSV-I/II抗体、CMVIgM、EBVIgM、结核分枝杆菌抗体阴性。
嗜肺*团菌、肺炎支原体、肺炎衣原体DNA阴性。
自身免疫：抗核抗体谱、自身免疫性肌炎抗体谱：阴性
肿瘤标志物：糖类抗原72-47.58U/mL↑，细胞角蛋白19片段5.20ng/mL↑，铁蛋白.00ng/mL↑，余阴性。
甲状腺超声：甲状腺双侧叶结节，TI-RADSII级。
颈部、乳腺、腹部、下肢血管超声：未见明显异常。
分析：根据临床分析，考虑感染可能性大，入院起即予比阿培南+奈诺沙星经验性抗感染治疗。入院检查结果回报，患者病*及非典型病原体感染相关血清学检查、结缔组织病相关化验均无特异提示，诊断陷入困境。孙禾教授认为，需要深入挖掘患者的职业、生活情况，寻找与感染相关的线索。查房中询问得知，患者是动物园鸟岛的清洁工，平时从事清理鸟粪的工作，与鸟类有密切接触。
那么哪些疾病与鸟类相关，又符合患者一家的临床表现呢？
鹦鹉热衣原体肺炎：鹦鹉热衣原体肺炎通常发生在与受感染鸟类有密切接触者，以高热、起病，伴乏力、头痛、全身关节肌肉疼痛等症状，呼吸系统症状包括咳嗽、少量咳痰或痰血，重者有呼吸困难及发绀；胸部影像学呈弥漫性支气管肺炎或间质性肺炎改变，早期由肺门向外放射。根据本例患者生活史、临床表现、胸部CT表现，需重点鉴别鹦鹉热衣原体肺炎。
禽流感：禽流感亦发生在与鸟类有密切接触者，禽流感病*通过鸟类的分泌物和排泄物传播。禽流感临床可表现为发热、咳嗽、呼吸困难、头痛、肌痛、转氨酶升高等，胸部CT可见弥漫性、多灶性或斑片状磨玻璃浸润，间质性浸润，以及节段性或小叶实变，与患者病情相符，需考虑该诊断。
鹦鹉热衣原体和禽流感都不是常见的病原体，本院未开展相应的血清学试验，亦无病原体培养和病*分离的条件，应如何诊断？我们可采集下呼吸道标本，行宏基因组测序（mNGS）检查来快速诊断肺部感染。下一步行支气管镜介入诊疗。
.08.24支气管镜下见：左肺舌段及下叶内有透明胶冻样分泌物多量，予吸除。左舌段、下叶基底段灌洗，灌洗液送细胞学和病原学检测。左下叶外侧段冷冻肺活检，送病理学检查。
肺泡灌洗液（BALF）常规：颜色淡*色，透明度透明，凝固物无，有核细胞计数06/L，中性粒细胞16/50，淋巴细胞15/50，巨噬细胞19/50，红细胞+。
BALF涂片：阴性。
BALF培养：正常菌群生长。
.08.25肺活检病理：（左肺下叶肺组织活检）送检肺组织肺泡上皮细胞轻度增生，细胞未见明显异型，肺泡间隔略增宽，纤维组织增生，肺泡腔内见纤维素样渗出物及少量炎细胞浸润，考虑为炎性病变。
分析：患者支气管镜下见胶冻样分泌物，而非脓性或血性分泌物；BALF细胞学检查提示淋巴细胞比例较高，涂片亦无特殊发现，不符合典型病原体感染表现；故行BALFmNGS检查明确诊断。
.08.26肺泡灌洗液cell-freemNGS回报：鹦鹉热衣原体（Chlamydiapsittaci）序列数10。
分析：患者临床表现符合鹦鹉热衣原体肺炎，仅缺乏确诊依据；而在肺泡灌洗液中找到鹦鹉热衣原体基因序列，无疑是对诊断的有力支撑。故鹦鹉热诊断明确，继续奈诺沙星抗感染治疗。
病程中，患者发热症状在两天内迅速缓解（蓝色实线）。
.08.31复查胸部CT（左08.20，右08.31）：两肺病变基本吸收。
分析：患者使用奈诺沙星治疗后，症状和胸部CT转归均符合鹦鹉热衣原体肺炎的特点，而胸部CT提示双肺病变吸收完全，也排除了类风湿性关节炎相关的间质性肺病。患者家庭因经济原因，丈夫与女儿不能同患者本人一起住院进行全面检查。但根据相似的临床特点，患者的丈夫与女儿在门诊接受奈诺沙星治疗10天，复查胸部CT同样显示病变吸收。患者一家三口的诊疗经过及转归，回过头来再次证实了鹦鹉热的诊断。
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五、最后诊断与诊断依据
最终诊断：鹦鹉热衣原体肺炎
诊断依据：
患者中年女性，急起高热、干咳、头痛、全身肌肉关节疼痛，生活中密切接触鸟类及其排泄物，有家族聚集现象。胸部CT示大片状磨玻璃密度影，伴部分实变及小叶间隔增厚，呈铺路石征，沿支气管由中心向外周分布。肺泡灌洗液mNGS检出鹦鹉热衣原体。奈诺沙星治疗2天后患者症状迅速缓解，治疗10天复查胸部CT见病灶基本吸收。家属同期在门诊接受相同治疗，转归相同。结合临床特征、检查结果及转归，诊断鹦鹉热衣原体肺炎明确。
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经验与体会
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关于鹦鹉热衣原体
鹦鹉热衣原体是一种专性细胞内微生物，感染包括人类在内的多种动物。已知的宿主范围包括15种哺乳动物和10个目的种鸟类；鸟类中有57种属于鹦鹉科，是人类感染鹦鹉热衣原体的重要来源。人类通过吸入干燥的排泄物（粪便、泪液或鼻腔分泌物）而感染。鹦鹉热的潜伏期为5-21天，患者最常见的症状为发热、头痛、干咳[1]。但临床症状可以有很大的差异，从症状不明显，到轻微的流感样症状，再到严重的非典型肺炎，或者表现为全身中*症状。该病的风险人群包括鸟类饲养、管理、销售、加工人员和兽医等工作人员。本例患者的生活史及临床表现非常典型，提示我们在临床上详细询问病史有助于为诊断提供线索。
衣原体属微生物的生长需要经双相发育周期，出现形态不同的感染和繁殖形式：原体(elementarybody，EB)，细胞外无代谢活动的孢子样感染形式，能够在宿主细胞外存活；网状体(reticulatebody，RB)，细胞内代谢活跃的非感染形式，能够依赖宿主细胞复制。在宿主体外，该微生物为小而致密的原体形式。感染宿主后，原体便会黏附于呼吸道黏膜上皮细胞，通过受体介导的胞吞作用进入细胞。胞吞后，原体会存留在吞噬体内，并分化为代谢活跃的网状体。网状体在36-72小时内于宿主细胞中复制形成微菌落，即胞质内包涵体。在复制结束时，包涵体体积可达细胞体积的四分之三以上。网状体会重组成更小、更致密的原体，通过细胞溶解或胞吐作用而释放。然后，原体可继续感染新的细胞[2]。
鹦鹉热衣原体感染的组织学特征是与衣原体包涵体相关的坏死性和增殖性变化。胸腹腔器官和组织中的纤维蛋白渗出物含有大量的单核细胞。胸腔和腹膜腔器官和组织中的纤维蛋白渗出物含有大量的单核细胞。气管炎/支气管炎表现为在粘膜固有层和粘膜下层广泛的单核细胞、淋巴细胞和异嗜性细胞的浸润。在肺内，可观察到局灶性单核细胞浸润、水肿、充血和出血引起的肺实变[3]。邻近胸膜部位可能表现为纤维蛋白性胸膜炎。胸部CT检查是呼吸科医生诊断疾病的重要工具，疾病的胸部CT表现与疾病的病理生理变化息息相关。前述鹦鹉热衣原体感染的病理生理变化，很好地解释了胸部CT所见中央和外周气道的受累，以及肺泡和肺间质受累的多重表现。
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关于诊断
本例患者以高热起病，胸部CT表现为弥漫性磨玻璃密度及实变影，有家族聚集现象，应当考虑感染性疾病。患者有鸟类接触史，有典型临床特征（发热、头痛、肌痛、干咳）提示应考虑鹦鹉热的诊断；在表现为肺炎的患者中，严重头痛、脾肿大和对β-内酰胺类抗生素无反应也是提示鹦鹉热的线索。用于确诊的诊断试验包括病原体培养、血清学检查（补体结合试验、显微免疫荧光抗体检测）和DNA的PCR检测。国外的病原学研究显示，大约1%的社区获得性肺炎是由鹦鹉热衣原体所导致的；但在国外的传染病监测系统中，鹦鹉热传报的比例远低于这一数字[4]。这可能是由于医生诊断思路或实验室条件受限，而未进行相应诊断试验；亦有可能是因为传统的诊断试验检验效能有限，而未能确诊。
病原学诊断是感染性疾病的金标准，在肺部感染中，下呼吸道标本是最具病原学诊断价值的标本。应用支气管镜技术，根据胸部CT来定位，必要时使用超声支气管镜、电磁导航技术等，尽可能在接近病灶处采样，可取得最理想的下呼吸道标本，对患者的诊断起到事半功倍的效果。
近年来，我们使用mNGS技术进行感染性疾病的诊断，频繁诊断了多种罕见感染性疾病。mNGS技术可在短时间内鉴别诊断上万种病原微生物，在广度上有效弥补临床医生诊疗思路的不足，在灵敏度上远超微生物涂片、培养、血清学检查。尽管mNGS技术目前尚缺乏公认的解释标准，以及存在检验上的偏倚，但其仍然成为我们诊断罕见病、疑难病的得力工具。
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关于治疗
鹦鹉热的治疗方案并非基于临床试验成果，而是来自临床经验和药效学/药动学研究：首选四环素类药物，包括多西环素、米诺环素等；亦可考虑大环内酯类，包括阿奇霉素、罗红霉素、红霉素等，以及喹诺酮类药物，包括环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星等。在抗生素治疗有效的情况下，鹦鹉热患者的发热症状可迅速缓解，超过90%的患者可在2天内完全退热；患者治疗后发热持续不超过5天，否则需要怀疑诊断是否正确，或者怀疑治疗是否有效。通常总疗程为10-14天[1]。一项研究显示，在鹦鹉热衣原体肺炎的住院患者中，过半数（15/27）患者评估为重症肺炎，其中过半数（8/15）患者需要机械通气，绝大多数（13/15）患者发生脓*症，而重症肺炎死亡率达到13.3%（2/13）[5]。因此，尽管鹦鹉热对上述药物治疗反应良好，但我们仍然不能轻视它所能造成的后果。
本例患者接受奈诺沙星治疗后临床症状及胸部CT表现均缓解，提示奈诺沙星对鹦鹉热衣原体有效。奈诺沙星是年上市的无氟喹诺酮类抗菌药，通过改变药物结构，增加了抗革兰阳性菌能力，对耐药肺炎链球菌、耐甲氧西林金葡菌（MRSA）等革兰氏阳性菌具有良好的抗菌活性；同时对卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌等革兰氏阴性菌，及*团菌、肺炎支原体、肺炎衣原体等非典型病原体也保留了抗菌活性。奈诺沙星具有优良的药代动力学特性[6,7]：口服生物利用度为%，高于左氧氟沙星和莫西沙星；达峰时间1.14小时，短于左氧氟沙星和莫西沙星；半衰期12.8小时，长于左氧氟沙星和莫西沙星；体内分布广泛，表观分布容积3.81L/kg，血浆蛋白结合率约16%；70%以原形经肾脏排泄。每日一次mg的给药方案，对于MIC＜0.5μg/ml的敏感菌，奈诺沙星的Cmax/MIC和AUC0-24h/MIC均可达标[8]。在药物安全性方面，奈诺沙星比较常见的不良反应为丙氨酸氨基转移酶升高（4.4%），其次为恶心（2.5%）、中性粒细胞减少症（2.5%）和白细胞减少症（2.3%），未发生肌腱炎、肌腱断裂和周围神经病变等需高度警惕的不良反应[9]。奈诺沙星mg延长心脏QT间期最多8.毫秒优于莫西沙星mg[10]。
专家简介
李强教授
教授、主任医师、博士生导师
上海医院呼吸与危重症医学中心主任、肺癌诊疗中心主任、大内科及内科教研室主任
上海市医学会呼吸病学分会主任委员
世界支气管病及介入肺脏病学会理事
亚太地区介入呼吸病联盟常务理事
中国介入呼吸病学创新产业联盟主席
中国医师协会呼吸医师分会
介入呼吸病学工作委员会主任委员
中华医学会呼吸病分会肺癌学组副组长
专家简介
孙禾
博士、副主任医师、副教授
医院呼吸与危重症医学科副主任医师
美国加州大学旧金山分校访问学者
中国医药教育协会感染疾病专业委员会青年委员
中华医学会呼吸病学分会感染学组全国委员
中国抗癌协会肿瘤呼吸病学分会感染学组全国委员
参编高等医学教育统编教材3部
参与研究课题获省级科技成果奖2项
获国家级专利2项
专业研究方向：呼吸系统感染与免疫
擅长：疑难、重症及免疫抑制患者下呼吸道感染的鉴别诊断和综合救治；肺部肿瘤及慢性气道性疾病的综合诊疗
专家简介
陈愉恺
医院呼吸与危重症医学科医师，内科学博士
主要从事呼吸危重症患者的诊治，擅长肺部感染、AECOPD、肺癌等疾病的诊断及规范化管理，熟练掌握支气管镜检查、呼吸机治疗及CRRT等临床技能。
参考文献：
[1]YUNGAP,GRAYSONML.Psittacosis--areviewofcases[J].MedJAust,,(5):-.
[2]BURILLOA,BOUZAE.Chlamydophilapneumoniae[J].InfectDisClinNorthAm,,24(1):61-71.
[3]vanBUURENCE,DORRESTEINGM,vanDIJKJE.Chlamydiapsittaciinfectionsinbirds:areviewonthepathogenesisandhistopathologicalfeatures[J].VetQ,,16(1):38-41.
[4]HOGERWERFL,DEGIERB,BAANB,etal.Chlamydiapsittaci(psittacosis)asacauseof